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牦牛是高海拔地区的重要家畜，传统育种方法虽有贡献但存在局限。在现代生物技术中，分子育种技术为牦牛育种带来新机遇，能更高效、准确地改良品种。本文对分子育种在牦牛育种的研究和应用进行概述，以期为分子育种技术在牦牛育种中的应用提供理论参考。
动物分子育种技术运用现代分子生物学和基因组学原理，精确编辑动物遗传信息，培育高性能、强适应性的新品种[1]。技术涵盖基因测序、分子标记、基因组选择、基因编辑等，以上技术显著提高畜牧业生产效率、产品品质和降低疾病发病率，在动物遗传育种领域具有重要应用价值[2]。
动物基因测序技术用于分析基因组结构功能，主要分两类：Sanger 测序，适用于小规模检测单个基因或突变；高通量测序（High-throughtput sequencing），又称 “下一代” 测序技术（Next-generation sequencing technology）,如Illumina HiSeq 和MiSeq，能快速测定基因序列，适用于全基因组或转录组分析[3]。
动物基因测序技术广泛应用于多个领域：追溯进化历史[4]、确定亲缘关系[5]、辅助动物育种[6]、预测遗传性状[7]，提高疾病诊疗效率[8]、鉴定疾病基因[9]，并研究动物在特定环境下的适应性进化。虽然动物基因测序技术应用广泛，但面临高通量数据存储与分析挑战，需具备专业生物信息学技能，同时测序误差需严格质控以确保准确性。随着技术发展，未来其在育种、疾病诊疗和进化研究等领域的应用将更加广泛。
分子标记是遗传学中的重要工具，基于DNA序列的微小差异揭示遗传多态性[10]。理想的分子标记应具有多态性、共显性遗传、等位基因可区分性、基因组分布均匀性、无基因多效性以及检测简便、成本低廉和重复性强等特征[11]。然而，完全满足这些条件的标记难以找到。随着生物技术的进步，已开发出多种分子标记技术，限制性片段长度多态性（Restriction fragment length polymorphism,RFLP）、微卫星（Microsatellite）、随机扩增多态性DNA 标记（Random amplified polymorphic DNA）、扩增片段长度多态性（Amplified fragment length polymorphism）、序列标志位点（Sequence-tagged site）、单链构象多态性分析（Single strand conformation polymorphism,SSCP）、单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphism，SNP）和脉冲场电泳，为遗传研究和应用提供了更多选择。
动物分子标记辅助选择技术（Marker-assisted selection，MAS）是现代育种的前沿技术[12]，通过选取特定遗传标记（如SNP、SSR）精确解析遗传构成，实现基因型直接选择，推进分子育种。MAS 通过预测基因型值或育种值，提高选择准确性和效率，缩短育种周期，且不受性别限制[13]。MAS 技术在猪[14]、牛[15]、羊[16]等家畜育种中广泛应用，尤其针对遗传力低但经济价值高的性状。通过确定相关遗传标记，育种者能预测个体性状并选择优良个体繁殖，提高育种效率。尽管MAS技术依赖于准确的遗传标记和QTL，且成本较高，但其应用前景广阔，随着技术进步和成本降低，将在动物育种中发挥更大作用。
在实际应用中，研究者可根据目标选择动物分子标记技术，随着生物技术的进步和测序成本降低，该技术向更高通量、更精准、更便捷的方向发展。未来，该技术将在动物育种、遗传疾病诊断及生物多样性保护等领域发挥更重要作用，为相关领域带来革命性变革。
基因组选择（Genomic selection，GS）是对传统遗传评估技术的一次革新，利用覆盖全基因组高密度遗传标记计算个体基因组估计育种值（Genomic estimated breeding value，GEBV）[17]。与传统基于系谱信息的估计育种值（Estimated breeding value，EBV）相比，GEBV 通常能获得更高估计准确性[18]。由于GEBV 计算不依赖系谱记录和表型信息，这就为早期选择提供了可能，可以大幅度缩短世代间隔，提高遗传进展，降低动物育种成本。对于传统育种受限的性状，如低遗传力性状和难以测量性状，GS 更加具有优势。
基因组选择首先建立参考群体（Reference population），参考群体中每个个体都有已知表型和基因型，通过合适的统计模型可估计出每个SNP 或不同染色体片段的效应值；然后对候选群体（Candidate population）每个个体进行基因分型，利用参考群体中估计得到的SNP 效应值来计算候选群体中每个个体的GEBV；最后，根据GEBV 排名对个体进行选留，待选留个体（Selected candidates）完成性能测定后，这些个体又被放入参考群体，用于重新估计SNP 的效应值，如此反复。
随着商业化高密度SNP 芯片普及和测序价格下降，GS 越来越多被应用于动物育种实践中，如猪[19]、鸡[20]、水产动物[21]等。尽管如此，基因分型成本仍然是GS 技术推广和应用的重大障碍，大多数育种企业限于基因分型成本投入而未能进行大规模应用。多数已开展GS 研究的研究院所或企业也囿于基因分型方面投入，不得不通过缩小参考群体规模或降低标记密度来降低成本。较小的参考群或较低标记密度在一定程度上影响GEBV 的准确性，从而低估了GS 技术在动物育种中的潜力，阻碍了这一技术的推广和应用。
动物基因编辑技术能精确修改DNA 序列，改变遗传特性，为农业、医学和生态保护带来革新[22]。CRISPR/Cas9 是常用技术，通过细菌免疫机制定位并修改基因，高效准确[23]。TALEN[24]和ZFN[25]技术也能实现精准编辑，这些技术可培育高产抗病作物和畜禽，构建疾病模型，促进药物研发，保护濒危物种基因多样性，控制有害生物种群，对生态系统有益。
动物基因编辑技术前景广阔，但面临精确性、安全性和伦理挑战，需确保不破坏生态和生物多样性，并衡量人类与动物利益。随着技术完善，基因编辑有望在更多领域发挥重要作用，推动可持续发展。
参考基因组是基因组研究的关键，作为物种基因组的标准化模板，由科学家和机构协作维护的核酸序列数据库，在遗传变异分析、基因注释和物种比较中起着重要作用[26]。兰州大学刘建全[27]团队使用长读长全基因组测序，绘制出高质量家牦牛基因组序列，并构建其结构变异图谱，利用Hi-C技术实现染色体级别精确组装，并识别出37 万个家牦牛与野牦牛间的基因组结构变异，这一发现为牦牛驯化遗传原理研究提供了新视角。
兰州大学刘建全教授团队与中国农科院兰州畜牧所阎萍研究员团队发现家养牦牛基因组结构变异的复杂成因，包括环境适应、驯化过程及远缘杂交，约90%家牦牛基因组携带黄牛特定变异，影响毛色等表型特征[28]，这一发现揭示了远缘杂交在生物进化中的作用，强调了区分不同进化来源的遗传变异在鉴定关键基因中的重要性，并为家养牦牛遗传改良和育种提供精准指导，同时突显了远缘杂交在育种策略中的地位。
牦牛作为高海拔地区家畜，对其种质资源的挖掘及利用具有重要意义。Wang 等[29]利用高通量测序技术，分析了野牦牛与家养牦牛的全基因组序列，成功鉴定出830 万个SNPs、38 万多个In-Dels、12 万多个结构变异，并揭示了1000 多个与驯化相关的受选择区域，为理解牦牛驯化机制与遗传多样性提供了重要数据。Qiu 等[30]针对野牦牛与家牦牛进行了全基因组深度测序，并结合历史研究资料，探讨遗传进化轨迹以及种群扩张，揭示基因组层面差异以及差异如何影响进化历程和种群动态，同时对牦牛的驯化信号进行了分析。Wu 等[31]利用高通量芯片检测，发现在人类的历史上对家牛、野牦牛至少进行了4 次大规模的驯化，同时发现了与驯化适应性相关基因，如MITF 基因与EGLN1 基因。Lan 等[32]同时利用二代全基因组测序对金川牦牛遗传进化进行研究，分析结果表明金川牦牛在6000 年前得到驯化，且相对于其他牦牛，金川牦牛特有的正向选择基因在生理节律调节、组蛋白功能及其他生产特性中发挥着重要作用。Medugorac 等[33]通过高通量测序芯片检测蒙古国76 头牦牛，发现约1.3%的全基因组来自野牦牛祖先，渗入时间距今约1500 年，主要影响神经系统发育，研究还揭示了与蒙古图拉诺牛角型性状相关的多个位点。Zhang 等[34]通过全基因组测序，研究了14 头野牦牛和65 头家牦牛的拷贝数变异，发现2634 个变异区域，野牦牛特有121 个，涉及神经、繁殖、营养和代谢基因；家牦牛在不同海拔下，85 个变异区域显著不同，包括3 个缺氧反应基因和6 个免疫防御基因。Jia 等[35]利用Illumina Bovine HD育种芯片对215 头无角牦牛进行检测，共发现1066 个CNVRs，长度181.6 Mb，占牦牛常染色体的7.2%，有三分之一的CNVRs 与肉质、屠宰、生产性状、乳品质的数量性状位点有关。Wang 等[36]通过分析16 个牦牛群体基因组的CNVRs，共检测到51461 个CNV 事件与3174 个CNVRs，覆盖基因组中163.8 Mb 长度，占牦牛基因组全长的6.2%，其中，含有CNVRs 的基因多涉及如DCC、MRPS28、GSTCD、MOGAT2、DEXI、CIITA、SMYD1 等免疫应答、葡萄糖代谢和感觉感知等相关分子功能。此外，为深入研究牦牛的遗传特性，科研人员对多个品种牦牛进行线粒体基因组测序，成功获取了这些品种独特的线粒体基因组数据。当前牦牛基因测序技术迈入高通量测序新阶段，因其卓越的检测通量和能力，使研究人员能够从基因组层面获取海量遗传信息，为日后更细致、精准的特异性功能基因调控研究奠定了坚实基础。
Zi 等[37]利用二代高通量测序，研究牦牛受精卵从二分体到囊胚阶段的转录组，发现差异表达基因涉及60 多个GO 通路和310 多个KEGG 代谢通路，首次从转录组水平揭示了牦牛胚胎发育的机制。Wang 等[38]对不同海拔牦牛与家牛的心、肝、肾、肺器官进行转录组测序，比对发现各组织中，尤其在心脏中，耗氧和氧供应进程相关基因表达存在明显差异，揭示了相关基因与高海拔地区牦牛高原适应性相关。Lan 等[39]通过转录组测序法研究牦牛与家牛肺组织，证实牦牛肺在高原环境下对低氧有正向适应性，为牦牛低氧适应性提供了新证据。转录组测序为解析牦牛组织发育的关键信号和基因提供便利，简化了生长代谢调控研究，推动了牦牛性状精准解析，为未来的分子育种和基因编辑提供了技术与理论支持。
肠道微生物被称作生物体的第二套基因组[40]，特别是反刍动物，胃肠道中的微生物与其对食物的消化、转化、吸收、免疫代谢等有着密切关系[41]。传统微生物研究多基于人工分离培养，但目前可供人工分离培养的微生物还很少，传统研究手段存在一定局限，微生物相关的高通量测序技术则可以很好地解决此类问题[42]。微生物高通量测序检测环境中各类微生物（包括细菌、真菌、古菌和原虫等）的rDNA 可变区，以实现对这些微生物种类的精确分类和鉴定。这一方法能够全面而准确地描绘出环境中微生物的多样性。
相关技术在牦牛胃肠道微生物功能研究方面取得了大量进展，Xue 等[43]通过对四川省松潘县牦牛4 个胃的胃液进行16s 高通量测序，发现皱胃微生物功能独特，与瓣胃微生物多样性相似，但与瘤胃和网胃差异显著，同时还对多个细菌、古菌进行了分类，研究其对胃液pH 值、产酸等的影响，为牦牛短期育肥的人工调控提供了微生物学指导。Nie 等[44]采用16s、宏基因组高通量测序研究年龄对牦牛肠道微生物群落变化及功能更替过程的影响。Zhou 等[45]对不同放牧条件下牦牛瘤胃细菌、古菌群落组成进行差异研究。Zhang等[46,47]对不同饲养方式、不同能量水平牦牛瘤胃微生物进行16s 高通量测序，研究瘤胃微生物组成差异。针对牦牛不同生理条件下胃肠道微生物高通量测序研究，为深入理解其胃肠道微生物群落结构及营养代谢机制提供了明确指导方向。目前新的研究方向集中于功能性微生物挖掘等方面，Wei等[48]通过体外分离牦牛瘤胃、真胃真菌并进行体外培养，同时结合16s 高通量测序，鉴定到影响干物质吸收、产气、产酸、纤维消化相关的真菌；Han 等[49]利用16s 高通量测序鉴定到影响牦牛腹泻的细菌；Mi 等[50]通过瘤胃液体外发酵实验做产气产酸效果等相关细菌的研究。这些研究成果揭示了牦牛胃肠道复杂环境中微生物多样性和功能，同时为实际生产提供指导。特别是在特定生物环境和生产条件下，对微生物组成和功能的深入研究，为牦牛胃肠道营养精准调控提供了科学基础。此外，这些研究还为利用牦牛胃肠道微生物资源开发新型微生物发酵动物产品提供了有力支持，高通量测序技术的应用极大促进了牦牛胃肠道微生物研究进展，使原本繁琐复杂的研究过程变得高效便捷，从而更深入地探究牦牛体内微生物与宿主之间相互作用和调控机制。
当前，高通量测序技术步入第三代，持续技术革新和迭代对于推动发展至关重要。同时，针对海量测序数据，相关数据分析算法也需不断优化和精进，以确保能够更高效地解析和应用这些数据，从而更好地服务于牦牛等生命科学领域的研究。
分子标记技术在牦牛领域应用广泛，涉及遗传资源保护、育种优化等。青藏高原牦牛资源丰富，其遗传资源保护对维持生物多样性和畜牧业发展至关重要。SNP 分析可揭示牦牛种群遗传结构，为资源保护提供科学依据。Yu 等[51]采集西藏地区5 个牦牛类群（西藏高山、类乌齐、帕里、斯布、娘亚牦牛）共49 头牦牛的血样，利用全基因组重测序技术对其遗传多样性及遗传结构进行分析，发现765 万个SNP 位点，各群体基因杂合度差异不显著但均下降，类乌齐牦牛杂合度最高（0.3364），群体结构分析显示存在基因交流，提示西藏牦牛遗传多样性下降风险，需加强保种工作以保护品种多样性。Bao 等[52]对肃南牦牛、巴州牦牛、斯布牦牛、九龙牦牛和天祝白牦牛共48 头进行了全基因组重测序，识别出15092883个SNP 位点，研究发现各牦牛品种SNP 位点分布相似，并特别评估了肃南牦牛的遗传多样性和背景，鉴定了与其表型相关的ROH 区域内基因，并挖掘了品种共享的高频ROH 区域中的受选择基因，这一研究为肃南牦牛种质资源的开发提供了重要理论支撑。为进一步明确西藏地区牦牛生态类群重要经济分子遗传改良潜力，Zhang 等[53]利用SNaPshot 技术研究了阿里牦牛生长和泌乳相关的7 个SNP 标记，发现其携带高比例优势基因型，凸显了分子选育潜力，并为牦牛分子育种提供了数据参考。同时，该技术也应用于吉拉牦牛[54]，鉴定了14 个与生长、泌乳相关的SNP 标记，未发现显著偏离哈代温伯格平衡，表明该群体尚未经历强烈的人工选择，为吉拉牦牛的分子育种提供了数据支持。
分子标记技术可应用于牦牛育种工作中，通过检测与生长、繁殖等关键性状相关的基因变异，实现分子标记辅助选择（MAS）。Meng 等[55]通过测序发现FOXO1 和THRSP 基因中的多态性位点，其中FOXO1 有3 个，THRSP 有5 个，且部分位点与阿什旦牦牛生长性状显著相关，这些位点可作为阿什旦牦牛生长性状的分子标记，为其选育提供科学依据。Ding 等[56]研究青海高原型牦牛生长激素受体（GHR）基因多态性及其与生长性状的关系，在440 头30～36 月龄牦牛中，分析了GHR 基因的SNP 位点，并评估了这些位点与生长指标（如体质量、体高等）的关联，结果显示GHR 基因有3 个SNP 位点与生长性状相关，为牦牛分子育种提供了候选基因。为探究青海高原型牦牛硬脂酰辅酶A 去饱和酶（SCD）基因多态性及其与生长性状是否关联，采用DNA测序法分析多态性，并利用连锁不平衡分析和GLM 模型进行关联性研究，结果揭示，SCD 基因第3 内含子存在2 个SNP，与部分生长性状相关，可作为牦牛分子育种候选基因，为提高选种效率提供参考[57]。Chen 等[58]研究麦洼牦牛SMPX基因遗传多样性，通过DNA 混池和测序筛选SNP 位点，并利用SPSS 分析其与生长性状的关联，结果显示，SMPX 基因与牦牛生长性状相关，其中G532A 位点可作为影响生长的分子标记，对育种研究具有价值。
除生长性状与繁殖性状外，分子标记技术还可用于牦牛其他经济性状的选择，如肉品质、乳品质、抗病性状等。Yang 等[59]采用PCR-SSCP 法研究甘南、西藏和天祝白牦牛乳铁蛋白（LF）基因多态性及其对乳品质的影响，结果显示，3 种牦牛LF 基因多态性显著，且甘南牦牛LF 基因5'UTR 和内含子4 突变分别关联无脂固体物质含量和乳脂率，为潜在的分子标记。Sun 等[60]以235头高原牦牛为样本，通过PCR 和测序检测ACACA 基因5'UTR 的SNPs，并分析其与泌乳性状的关联。ACACA 基因影响牦牛泌乳性能，对牦牛育种改良和产业发展有重要价值，可作为分子标记辅助选择的候选基因。
在牦牛亲权鉴定中，简单重复序列（Simple repeated sequence,SSR）分子标记技术也得到了广泛应用。Xu 等[61]探究了牦牛全基因组中重复序列的特征，特别是单纯型SSRs 序列，通过生物信息学方法分析BosGru3.1 版本的牦牛基因组，揭示了其分布特点，这项研究为理解牦牛基因组中重复序列的组成、发掘特异性SSRs 标记、构建遗传图谱以及分析标记与性状关系奠定了基础。Zhang 等[62]用13 个微卫星标记评估了195 个西藏牦牛个体的遗传多样性，涉及阿里、斯布、娘亚、类乌齐和帕里5 个品种。结果显示这些品种遗传多样性丰富，但系统发育相对独立，且多数面临遗传风险。此研究不仅揭示了西藏牦牛的遗传多样性水平，也为未来保种策略提供了理论支持。
随着分子生物学和遗传学的进步，分子标记技术将在牦牛研究中发挥更大作用。未来，高通量测序和生物信息学等先进技术将进一步揭示牦牛的遗传奥秘，为育种和遗传资源保护提供强有力的技术支撑。
中国科学院西北高原生物研究所等单位通过Nanopore 测序成功组装了野牦牛和家牦牛的高质量染色体水平基因组[63]，高质量的牦牛基因组序列为开展牦牛遗传资源保护和利用、建立全基因组选择育种技术体系提供了重要依据。拷贝数变异（Copy number variation,CNV）是基因组结构变异的重要组成部分，与SNP 相比，CNV 显示出更丰富的复杂遗传变异。在牦牛中，高通量测序技术的快速发展和参考基因组的不断升级，使得其全基因组水平上的CNV 研究取得了重要进展，这为深入理解牦牛基因组结构和功能提供了重要信息，对于牦牛的遗传改良和育种具有重要意义[64]。Lan 等[65]通过16 个牦牛基因组从头组装获得第1 个牦牛泛基因组，发现了290 Mb 的非参考序列和504 个新基因。通过全基因组存在和缺失变异（PAV）分析，揭示了5120 个PAV 相关基因，突显了品种特异性基因和牦牛群体中频率不同的基因，转录组和全基因组联合分析，强调了高海拔和低海拔牦牛之间核心基因表达和差异表达基因突变负担的显著差异，这些发现为功能基因组研究提供了全面资源和新见解，为未来生物学研究提供育种策略。动物基因组选择技术在牦牛中的应用加深了人们对牦牛遗传特性和适应性的理解，还为牦牛遗传改良和育种提供了有力工具和方法。
随着生物技术的进步，基因编辑技术将为牦牛育种领域注入新活力，不仅能提高育种效率，缩短育种周期，还能精准优化牦牛遗传特性，如耐低氧和干旱，以适应高原环境。此外，基因编辑技术还能培育具有特定遗传特性新品种，满足市场多样化需求，提升市场竞争力。在疾病防控方面，基因编辑技术可增强牦牛疾病抗性，降低疾病对养殖业的影响。同时，还有助于保护珍稀牦牛品种遗传资源，通过编辑与生殖隔离相关基因，防止珍稀品种与其他物种杂交，保持独特遗传特性，对维护生物多样性具有重要意义。牦牛高质量基因组深入研究为基因编辑技术的应用提供了数据支持，使精准育种成为可能。展望未来，基因编辑技术在牦牛育种领域的应用将更加广泛，为牦牛产业可持续发展提供有力支持。然而，在应用过程中，需关注伦理和安全问题，确保技术健康发展。
本文系统阐述分子育种技术在牦牛育种中的应用，介绍了分子育种技术的基本原理和方法，包括基因测序技术、分子标记辅助选择、基因组选择和基因编辑技术等，在此基础上，详细讨论了分子育种技术在牦牛遗传改良、品种选育、抗病力提高等方面的应用实例。分子育种技术有助于揭示牦牛遗传特性，加快品种改良进程，提高育种效率，本文还对分子育种技术在牦牛育种中的应用前景进行了展望，为我国牦牛产业发展提供了理论依据和技术支持。总体而言，分子育种技术为牦牛育种带来了新机遇，对推动牦牛产业可持续发展具有重要意义。
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来源：中国畜禽种业
